Incyte Biosciences Iberia, S.L.
Núcleo 5, planta 2a, 28760 Tres Cantos (Madrid) – ESPANHA
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PT/PEMA/P/24/0010   Data de preparação: abril 2024. 

PEMAZYRE®

 Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. NOME DO MEDICAMENTO: Pemazyre 4,5 mg comprimidos. Pemazyre 9 mg comprimidos. Pemazyre 13,5 mg comprimidos. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Pemazyre 4,5 mg comprimidos: cada comprimido contém 4,5 mg de pemigatinib. Pemazyre 9 mg comprimidos: cada comprimido contém 9 mg de pemigatinib. Pemazyre 13,5 mg comprimidos: cada comprimido contém 13,5 mg de pemigatinib. FORMA FARMACÊUTICA: Comprimido: Pemazyre 4,5 mg comprimidos: comprimido redondo (5,8 mm), branco a esbranquiçado gravado de um lado com “I” e “4.5” no verso. Pemazyre 9 mg comprimidos: comprimido oval (10 × 5 mm), branco a esbranquiçado gravado de um lado com “I” e “9” no verso. Pemazyre 13,5 mg comprimidos: comprimido redondo (8,5 mm), branco a esbranquiçado gravado de um lado com “I” e “13.5” no verso. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS: Pemazyre em monoterapia é indicado para o tratamento de adultos com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático com uma fusão ou rearranjo do recetor do fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGFR2) que progrediu após pelo menos uma linha de terapêutica sistémica anterior. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO: A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no diagnóstico e tratamento de doentes com cancro do trato biliar. O estado de positividade de fusão do FGFR 2 tem de ser conhecido antes do início da terapêutica com Pemazyre. Deve ser realizada uma avaliação para positividade de fusão do FGFR 2 numa amostra do tumor, com um teste de diagnóstico apropriado. Posologia: A dose recomendada é 13,5 mg de pemigatinib tomado uma vez por dia durante 14 dias, seguido de 7 dias sem terapêutica. Se falhar uma dose de pemigatinib por 4 ou mais horas ou ocorrer vómitos após a toma de uma dose, não deve ser administrada uma dose adicional e a dosagem deve ser retomada com a seguinte dose programada. O tratamento deve continuar enquanto o doente não apresentar evidência de progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Em todos os doentes, deve ser iniciada uma dieta pobre em fosfato quando o nível de fosfato sérico for > 5,5 mg/dl e deve ser considerado adicionar uma terapêutica de diminuição de fosfato quando o nível for > 7 mg/dl. A dose da terapêutica de diminuição de fosfato deve ser ajustada até o nível de fosfato sérico regressar a  < 7 mg/dl. A hiperfosfatemia prolongada pode causar precipitação de cristais de fosfato de cálcio que pode levar a hipocalcemia, mineralização dos tecidos moles, cãibras musculares, atividade convulsiva, prolongamento do intervalo QT e arritmias. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica ou dieta de diminuição de fosfato durante as pausas no tratamento com Pemazyre ou se o nível de fosfato sérico estiver abaixo do intervalo normal. A hipofosfatemia grave pode apresentar‑se com confusão, convulsões, achados neurológicos focais, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, fraqueza muscular, rabdomiólise, e anemia hemolítica. Ajuste da dose devido a interação medicamentosa: Utilização concomitante de pemigatinib com inibidores fortes do CYP3A4: Deve ser evitada a utilização concomitante de inibidores fortes do CYP3A4, incluindo sumo de toranja, durante o tratamento com pemigatinib. Se for necessária a coadministração com um inibidor forte do CYP3A4, a dose dos doentes que estejam a tomar 13,5 mg de pemigatinib uma vez por dia deve ser reduzida para 9 mg uma vez por dia, e a dose dos doentes que estejam a tomar 9 mg de pemigatinib uma vez por dia deve ser reduzida para 4,5 mg uma vez por dia. Gestão de toxicidades: Devem ser consideradas modificações ou interrupções da dose para a gestão de toxicidades. Níveis recomendados de redução da dose de pemigatinib: Dose (Níveis de redução de dose): 13,5 mg por via oral uma vez por dia durante 14 dias, seguido de 7 dias sem terapêutica. Primeiro: 9 mg por via oral uma vez por dia durante 14 dias, seguido de 7 dias sem terapêutica. Segundo: 4,5 mg por via oral uma vez por dia durante 14 dias, seguido de 7 dias sem terapêutica. O tratamento deve ser permanentemente descontinuado se o doente não conseguir tolerar 4,5 mg de pemigatinib uma vez por dia. Modificações de dose para hiperfosfatemia: Reações adversas (Alteração da dose de pemigatinib): > 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl: O pemigatinib deve ser continuado na dose atual. > 7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl: O pemigatinib deve ser continuado na dose atual, a terapêutica de diminuição de fosfato deve ser iniciada, o fosfato sérico deve ser monitorizado semanalmente, a dose da terapêutica de diminuição de fosfato deve ser ajustada conforme necessário até o nível regressar a < 7 mg/dl. O pemigatinib deve ser interrompido se os níveis não regressarem a < 7 mg/dl no prazo de 2 semanas após o início de uma terapêutica de redução de fosfato. As terapêuticas de pemigatinib e de redução de fosfato devem ser reiniciadas na mesma dose quando o nível regressar a < 7 mg/dl. Após recorrência de fosfato sérico para > 7 mg/dl com terapêutica de diminuição de fosfato, o pemigatinib deve ser reduzido 1 nível de dose. > 10 mg/dl: O pemigatinib deve ser continuado na dose atual, a terapêutica de diminuição de fosfato deve ser iniciada, o fosfato sérico deve ser monitorizado semanalmente e a dose da terapêutica de diminuição de fosfato deve ser ajustada conforme necessário até o nível regressar a < 7 mg/dl. O pemigatinib deve ser interrompido se níveis se mantiverem > 10 mg/dl durante 1 semana. As terapêuticas de pemigatinib e de diminuição de fosfato devem ser reiniciadas 1 nível de dose abaixo quando o fosfato sérico for < 7 mg/dl. Se houver recorrência de fosfato sérico para > 10 mg/dl após 2 reduções de dose, o pemigatinib deve ser permanentemente descontinuado. Modificações de dose para o descolamento seroso da retina: Reações adversas (Alteração da dose de pemigatinib): Assintomática: O pemigatinib deve ser continuado na dose atual. A monitorização deve ser realizada conforme descrito na secção “Advertências e precauções especiais de utilização”. Diminuição moderada da acuidade visual (melhor acuidade visual corrigida 20/40 ou melhor ou ≤ 3 linhas de visão diminuída desde a situação basal); limitando atividades instrumentais da vida diária: O pemigatinib deve ser interrompido até resolução. Se melhorar nas avaliações subsequentes, o pemigatinib deve ser retomado no nível de dose inferior seguinte. Se ocorrer novamente, os sintomas persistirem ou a avaliação não melhorar, deve ser considerada a descontinuação permanente de pemigatinib com base no estado clínico. Diminuição considerável da acuidade visual (melhor acuidade visual corrigida pior que 20/40 ou > 3 linhas de visão diminuída desde a situação basal até 20/200); limitando atividades instrumentais da vida diária: O pemigatinib deve ser interrompido até resolução. Se melhorar nas avaliações subsequentes, o pemigatinib deve ser retomado numa dose 2 níveis mais baixos. Se ocorrer novamente, os sintomas persistirem ou a avaliação não melhorar, deve ser considerada a descontinuação permanente de pemigatinib com base no estado clínico. Acuidade visual pior que 20/200 no olho afetado; limitando atividades da vida diária: O pemigatinib deve ser interrompido até resolução. Se melhorar nas avaliações subsequentes, o pemigatinib deve ser retomado numa dose 2 níveis mais baixos. Se ocorrer novamente, os sintomas persistirem ou a avaliação não melhorar, deve ser considerada a descontinuação permanente de pemigatinib com base no estado clínico. Populações especiais: Doentes idosos: A dose de pemigatinib é a mesma para doentes idosos bem como doentes adultos mais jovens (ver RCM). Compromisso renal: Não é necessário ajuste de dose para doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou doença renal terminal (DRT) em hemodiálise. Para doentes com compromisso renal grave, a dose de doentes que estejam a tomar 13,5 mg de pemigatinib uma vez por dia deve ser reduzida para 9 mg uma vez por dia, e a dose de doentes que estejam a tomar 9 mg de pemigatinib uma vez por dia deve ser reduzida para 4,5 mg uma vez por dia (ver RCM). Compromisso hepático: Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Para doentes com compromisso hepático grave, a dose de doentes que estejam a tomar 13,5 mg de pemigatinib uma vez por dia deve ser reduzida para 9 mg uma vez por dia, e a dose de doentes que estejam a tomar 9 mg de pemigatinib uma vez por dia deve ser reduzida para 4,5 mg uma vez por dia. População pediátrica: A segurança e eficácia de Pemazyre em doentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração: Pemazyre é para utilização por via oral. Os comprimidos devem ser tomados aproximadamente à mesma hora todos os dias. Os doentes não devem esmagar, mastigar, dividir ou dissolver os comprimidos. Pemigatinib pode ser tomado com ou sem alimentos. CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes. Utilização concomitante com hipericão. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO: Hiperfosfatemia: A hiperfosfatemia é um efeito farmacodinâmico esperado com a administração de pemigatinib (ver RCM). A hiperfosfatemia prolongada pode causar precipitação de cristais de fosfato de cálcio que pode levar a hipocalcemia, mineralização dos tecidos moles, anemia, hiperparatiroidismo secundário, cãibras musculares, atividade convulsiva, prolongamento do intervalo QT e arritmias. Foi observada mineralização dos tecidos moles, incluindo calcificação cutânea, calcinose e calcifilaxia não-urémica, com o tratamento com pemigatinib. As recomendações para gestão de hiperfosfatemia incluem restrição dietética de fosfato, administração de terapêutica de diminuição de fosfato, e modificação de dose quando necessário. A terapêutica de diminuição de fosfato foi utilizada por 19% dos doentes durante o tratamento com pemigatinib. Hipofosfatemia: Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica e dieta de diminuição de fosfato durante pausas no tratamento com pemigatinib ou se o nível de fosfato sérico descer abaixo do intervalo normal. A hipofosfatemia grave pode apresentar‑se com confusão, convulsões, achados neurológicos focais, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, fraqueza muscular, rabdomiólise, e anemia hemolítica. As reações de hipofosfatemia foram ≥ Grau 3 em 14,3% dos participantes. Nenhum dos acontecimentos foi grave, levou à descontinuação ou à redução da dose. A interrupção de dose ocorreu em 1,4% dos participantes. Para os doentes que se apresentem com hiperfosfatemia ou hipofosfatemia, recomenda‑se monitorização e acompanhamento adicionais relativamente à desregulação da mineralização óssea. Descolamento seroso da retina: O pemigatinib pode causar reações de descolamento seroso da retina, que se pode apresentar como sintomas de visão desfocada, “moscas volantes” na visão, ou fotopsia. Isto pode influenciar moderadamente a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver RCM). Deve ser realizado exame oftalmológico, incluindo tomografia de coerência ótica (OCT) antes do início da terapêutica e a cada 2 meses durante os primeiros 6 meses de tratamento, a cada 3 meses seguintes, e com urgência em qualquer altura para sintomas visuais. Para reações de descolamento seroso da retina, devem ser seguidas as diretrizes de modificação de dose. Durante a realização do estudo clínico, não houve monitorização de rotina, incluindo OCT, para detetar descolamento seroso assintomático da retina; portanto, é desconhecida a incidência de descolamento seroso assintomático da retina com pemigatinib. Deve ser prestada especial atenção aos doentes que tenham afeções oculares clinicamente significativas, tais como perturbações da retina, incluindo mas não limitadas a, retinopatia serosa central, degeneração macular ou da retina, retinopatia diabética, e descolamento anterior da retina. Olho seco: Pemigatinib pode provocar olho seco. Os doentes devem usar emolientes oculares, para prevenir ou tratar olhos secos, conforme necessário. Toxicidade embriofetal: Com base no mecanismo de ação e resultados de um estudo de reprodução animal (ver RCM), o pemigatinib pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. As mulheres grávidas devem ser advertidas sobre os potenciais riscos para o feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com pemigatinib e durante 1 semana após a última dose. Os doentes homens com parceiras com potencial de engravidar devem ser aconselhados a utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com pemigatinib e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose (ver RCM). Aumento da creatinina no sangue: Pemigatinib pode aumentar a creatinina sérica diminuindo a secreção tubular renal de creatinina; isto pode ocorrer devido à inibição de transportadores renais OCT2 e MATE1 e pode não afetar a função glomerular. Dentro do primeiro ciclo, a creatinina sérica aumentou (aumento médio de 0,2 mg/dl) e atingiu estado estacionário ao Dia 8, e, em seguida, diminuiu durante os 7 dias sem terapêutica. Devem ser considerados marcadores alternativos da função renal se forem observadas elevações persistentes na creatinina sérica. Combinação com inibidores da bomba de protões: Deve ser evitada a utilização concomitante de pemigatinib com inibidores da bomba de protões. Combinação com inibidores fortes do CYP3A4: A utilização concomitante de pemigatinib com inibidores fortes do CYP3A4 requer ajuste de dose. Os doentes devem ser aconselhados a evitar ingerir toranja ou beber sumo de toranja enquanto estiverem a tomar pemigatinib. Combinação com indutores moderados ou fortes do CYP3A4: Não é recomendada a utilização concomitante de pemigatinib com indutores moderados ou fortes do CYP3A4. Metástases no SNC: Uma vez que não foram permitidas no estudo metástases cerebrais/SNC não tratadas ou em progressão, a eficácia nesta população não foi avaliada e não podem ser feitas recomendações de dose, no entanto é esperado que a penetração de pemigatinib na barreira hematoencefálica seja baixa (ver RCM). Contraceção: Com base nos resultados de um estudo em animais e do seu mecanismo de ação, Pemazyre pode causar efeitos nefastos no feto quando administrado a mulheres grávidas. As mulheres em idade fértil em tratamento com Pemazyre devem ser aconselhadas a não engravidar e os homens em tratamento com Pemazyre devem ser aconselhados a não ter filhos durante o tratamento. Deve ser utilizado um método eficaz de contraceção pelas mulheres com potencial de engravidar e pelos homens com parceiras com potencial de engravidar durante o tratamento com Pemazyre e durante 1 semana após a conclusão da terapêutica. Teste de gravidez: Deve ser realizado um teste de gravidez antes do início do tratamento para excluir uma gravidez. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO: Efeitos de outros medicamentos com pemigatinib: Inibidores fortes do CYP3A4: Um inibidor forte do CYP3A4 (itraconazol 200 mg uma vez por dia) aumentou a média geométrica da AUC de pemigatinib em 88% (IC de 90% de 75%, 103%), o que pode aumentar a incidência e gravidade das reações adversas com pemigatinib. Para doentes que estejam a tomar 13,5 mg de pemigatinib uma vez por dia a sua dose deve ser reduzida para 9 mg uma vez por dia, e para doentes que estejam a tomar 9 mg de pemigatinib uma vez por dia a sua dose deve ser reduzida para 4,5 mg uma vez por dia. Indutores do CYP3A4: Um indutor forte do CYP3A4 (rifampina 600 mg uma vez por dia) diminuiu a média geométrica da AUC de pemigatinib em 85% (IC de 90% de 84%, 86%), o que pode diminuir a eficácia de pemigatinib. Deve ser evitada a utilização concomitante de indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina) durante o tratamento com pemigatinib. A utilização concomitante de pemigatinib com hipericão está contraindicada. Se necessário, devem ser utilizados outros indutores enzimáticos (por ex. efavirenz) sob vigilância apertada. Inibidores da bomba de protões: As razões médias geométricas de pemigatinib (IC de 90%) para C_máx e AUC foram 65,3% (54,7; 78,0) e 92,1% (88,6; 95,8), respetivamente, quando administrado concomitantemente em participantes saudáveis com esomeprazol (um inibidor da bomba de protões) relativamente ao pemigatinib isoladamente. A administração concomitante de um inibidor da bomba de protões (esomeprazol) não resultou numa alteração clinicamente importante da exposição ao pemigatinib. No entanto, em mais de um terço dos doentes que receberam IBP (inibidores da bomba de protões), foi observada uma redução significativa da exposição ao pemigatinib. Os IBP devem ser evitados em doentes a receber pemigatinib. Antagonistas dos recetores H2: A administração concomitante de ranitidina não resultou numa alteração clinicamente importante da exposição ao pemigatinib. Efeitos de pemigatinib noutros medicamentos: Efeito de pemigatinib nos substratos de CYP2B6: Os estudos in vitro indicam que pemigatinib induz o CYP2B6. A administração concomitante de pemigatinib com substratos do CYP2B6 (por exemplo ciclofosfamida, ifosfamida, metadona, efavirenz) pode diminuir a exposição destes. Recomenda‑se uma vigilância clínica apertada quando o pemigatinib é administrado com estes medicamentos ou qualquer substrato de CYP2B6 que tenha um índice terapêutico estreito. Efeito de pemigatinib nos substratos de gp‑P: Pemigatinib in vitro, é um inibidor da gp‑P. A administração concomitante de pemigatinib com substratos da gp‑P (por ex., digoxina, dabigatrano, colquicina) podem aumentar a exposição destes e, assim, a sua toxicidade. A administração de pemigatinib deve ser separada por, pelo menos, 6 horas antes ou após a administração de substratos da gp‑P com um índice terapêutico estreito. EFEITOS INDESEJÁVEIS: Resumo do perfil de segurança: As reações adversas mais frequentes foram de hiperfosfatemia (60,5%), alopecia (49,7%), diarreia (47,6%), toxicidade das unhas (44,9%), fadiga (43,5%), náuseas (41,5%), estomatite (38,1%), obstipação (36,7%), disgeusia (36,1%), boca seca (34,0%), artralgia (29,9%), olho seco (27,9%), hipofosfatemia (23,8%), pele seca (21,8%), e síndrome de eritrodisestesia palmo‑plantar (16,3%). As reações adversas graves mais frequentes foram hiponatremia (2,0%) e aumento da creatinina no sangue (1,4%). Nenhuma reação adversa grave levou a uma redução da dose de pemigatinib. Uma reação adversa grave de hiponatremia (0,7%) levou a uma interrupção de dose. Uma reação adversa grave de aumento da creatinina no sangue (0,7%) levou a uma interrupção de dose. As reações adversas graves relativamente a afeções oculares foram descolamento da retina (0,7%), neuropatia ótica isquémica não‑artrítica (0,7%) e oclusão da artéria da retina (0,7%). Lista das reações adversas: As reações adversas são apresentadas de seguida. As categorias de frequência são muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100). Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade. Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito frequentes: hiponatremia, hiperfosfatemia^a, hipofosfatemia^b. Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: disgeusia. Afeções oculares: Muito frequentes: olho seco; Frequentes: descolamento seroso da retina^c, queratite punctata, visão turva, triquíase. Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: náuseas, estomatite, diarreia, obstipação, boca seca. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Muito frequentes: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, toxicidade das unhas^d, alopecia, pele seca; Frequentes: crescimento anormal do cabelo; Pouco frequentes: calcificação cutânea. Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Muito frequentes: artralgia. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito frequentes: fadiga. Exames complementares de diagnóstico: Muito frequentes: aumento da creatinina no sangue. [^aInclui hiperfosfatemia e aumento de fósforo no sangue. Consulte abaixo “Hiperfosfatemia”. ^bInclui hipofosfatemia e diminuição de fósforo no sangue. ^cInclui descolamento seroso da retina, descolamento da retina, descolamento do epitélio pigmentado da retina, espessamento da retina, fluido sub‑retiniano, dobras coriorretinianas, cicatriz coriorretiniana, e maculopatia. Consulte abaixo “Descolamento seroso da retina”. ^dInclui toxicidade das unhas, distúrbios nas unhas, descoloração das unhas, distrofia das unhas, hipertrofia das unhas, estrias das unhas, infeção das unhas, onicalgia, onicoclasia, onicólise, onicomadese, onicomicose e paroníquia.] Descrição de reações adversas selecionadas: Hiperfosfatemia: A hiperfosfatemia foi relatada em 60,5% de todos os doentes tratados com pemigatinib. A hiperfosfatemia acima de 7 mg/dl e 10 mg/dl foi observada em 27,2% e 0,7% dos doentes, respetivamente. A hiperfosfatemia desenvolve‑se normalmente nos primeiros 15 dias. Nenhuma das reações foram ≥ Grau 3 em gravidade, graves ou levaram à descontinuação de pemigatinib. A interrupção de dose ocorreu em 1,4% dos doentes e a redução em 0,7% dos doentes. Estes resultados sugerem que a restrição dietética de fosfato e/ou a administração de terapêutica de diminuição de fosfato juntamente com a interrupção da dose durante 1 semana foram estratégias eficazes para gerir esta situação no efeito alvo de pemigatinib. As recomendações para a gestão de hiperfosfatemia são fornecidas nas secções “Posologia e modo de administração” e “Advertências e precauções especiais de utilização”. Descolamento seroso da retina: O descolamento seroso da retina ocorreu em 4,8% de todos os doentes tratados com pemigatinib. As reações foram geralmente de Grau 1 ou 2 (4,1%) em gravidade; Reações adversas ≥ Grau 3 e reações graves incluíram descolamento da retina num único doente (0,7%). Duas reações adversas de descolamento da retina (0,7%) e descolamento do epitélio pigmentar da retina (0,7%) levaram à interrupção da dose. Nenhuma das reações conduziu à redução ou descontinuação da dose. As recomendações para a gestão do descolamento seroso da retina são fornecidas nas secções “Posologia e modo de administração” e “Advertências e precauções especiais de utilização”. Data de revisão: fevereiro de 2024. Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. Medicamento sujeito a receita médica restrita – Alínea a) do Artigo 118º do D.L. 176/2006. Medicamento aprovado por avaliação prévia ao abrigo do DL 97/2015, de 1 de junho. Para mais informações deverá contactar o titular da autorização de introdução no mercado: Incyte Biosciences Distribution B.V. - Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Países Baixos.